溶出仪物理尺寸及材质要求
依据《中国药典》版四部
转篮：包含篮体、篮轴，材质：不锈钢或其他惰性材料；方孔筛网丝径0.28mm±0.03mm；网孔0.4mm±0.04mm（相当于40目）；转篮内径20.2mm±1.0mm；篮轴9.75±0.35mm，转篮盖上通气孔2.0±0.5mm
溶出杯：硬质玻璃或惰性材料；底部半球形，ml，内径±4mm，圆柱体部分内径最大值与最小值之差不超过0.5mm；高度±20mm，溶出杯上盖子有适宜的空，中心孔装篮轴，其余孔取样或测温度用
桨：搅拌桨下端及桨叶部分可涂适当的惰性材料（PTFE）；桨杆对称度：左侧桨叶和右侧桨叶尺寸相差不超过0.5mm，搅拌桨旋转时，左右桨叶的两个远端摆动幅度不得超过0.5mm
小杯法（第三法）桨杆上部直径9.75±0.35mm；桨杆下部直径6±0.2mm，溶出杯ml，内径62±3mm，高度±6mm
第四法：桨碟法搅拌桨、溶出杯同第二法，增加一套网碟装置
第五法：转筒法溶出杯同第一、第二法，搅拌桨用转筒代替。桨及转筒均由不锈钢制备。
沉降蓝金属丝（用于防止胶囊的漂浮）：耐酸、耐腐蚀
药物溶出度仪机械验证
药物溶出度仪机械验证指导原则年78号文
仅限于第一法和第二法装置的验证
溶出仪机械验证周期
溶出度仪在安装、移动、维修后，均应对其进行机械验证。通常每6个月验证一次，也可根据仪器使用情况进行相应的调整。
新型溶出仪
自动取样、自动补液
每个溶出杯有温度探头，每个溶出杯有摄像头，将溶出过程录像
空心搅拌桨（内通氦气以除去溶出介质中的氧气）
原位光纤在线溶出仪，实时检测溶出数据。采用光纤溶出仪时，应排除辅料的干扰，可以采用设定参比波长等方法消除。该类溶出仪主要用于溶出曲线、缓释制剂溶出度的测定
溶出度与释放度测定法（版药典四部）
溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度
溶出度与释放度有啥区别：
在缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度
测定法
第一法篮法和第二法桨法：适用于普通制剂、缓控释制剂、肠溶制剂
其中肠溶制剂又分为方法1方法2，
第三法小杯法适用于普通制剂、缓控释制剂
第四法桨碟法适用于透皮贴剂
第五法转筒法适用于透皮贴剂
溶出度与释放度测定法注意事项（版药典四部）
1避免供试品表面产生气泡
2实际取样时间与规定时间的差异不得过±2%
3取样位置应在转篮或桨叶顶端至液面的中点，距溶出杯内壁10mm处----
4溶出介质加入到溶出杯中的体积与规定体积的偏差应在±1%范围之内；
5多次取样时，所量取溶出介质的体积之和应在溶出介质的1%之内，如超过总体积的1%时，应及时补充相同体积的温度为37±0.5℃的溶出介质，或在计算时加以校正）
自6杯中完成取样的时间应在1分钟内。自取样至滤过应在30秒内完成。
为什么把时间规定这么严呢？
注意第三法小杯法与第一法、第二法的区别：
桨叶底部距溶出杯的内底部15mm±2mm
（大杯25mm±2mm）
取样位置应在桨叶顶端至液面的中点，距溶出杯内壁6mm处（大杯10mm）
一点个人思考
多次取样时，应及时补充相同体积的温度为37±0.5℃的溶出介质，或在计算时加以校正）
多次取样，尽管可以补液并在计算时校正，仍然尽可能减少取样
原因？取样时，已经溶出的API，可以测量，但是没有溶出的颗粒被弃去，没有补回溶出杯中，补回去只是溶出介质，这样会给计算带来误差
1当品种项下规定需要使用沉降装置时，可将胶囊剂（或漂浮制剂）先装入规定的沉降装置内；品种项下未规定使用沉降装置时，如胶囊剂浮于液面，可用小段耐腐蚀的细金属丝轻绕于胶囊外壳。
2溶出介质应使用各品种项下规定的溶出介质，除另有规定外，室温下体积为ml，并应新鲜配制和经脱气处理；
3如果溶出介质为缓冲液，当需要调节pH值时，一般调节pH值至规定pH值±0.05之内。
4除另有规定外，颗粒剂或干混悬剂的投样应在溶出介质表面分散投样，避免集中投样。
5如胶囊壳对分析有干扰，应取不少于6粒胶囊，除尽内容物后，置一个溶出杯内，按该品种项下规定的分析方法测定空胶囊的平均值，作必要的校正。如校正值大于标未量的25%,试验无效。如校正值不大于标示量的2%，可忽略不计。
缓释制剂或控释制剂除另有规定外，符合下述条件之一者，可判为符合规定：
(1)6片（粒）中，每片（粒）在每个时间点测得的溶出量按标示量计算，均未超出规定范围；
(2)6片（粒〉中，在每个时间点测得的溶出量，如有1?2片（粒)超出规定范围，但未超出规定范围的10%,且在每个时间点测得的平均溶出量未超出规定范围；
(3)6片（粒）中，在每个时间点测得的溶出量，如有1?2片（粒)超出规定范围，其中仅有1片（粒)超出规定范围的10%,但未超出规定范围的20%，且其平均溶出量未超出规定范围，应另取6片（粒）复试；初、复试的12片（粒）中，在每个时间点测得的溶出量，如有1?3片（粒）超出规定范围，其中仅有1片（粒）超出规定范围的10%，但未超出规定范围的20%,且其平均溶出量未超出规定范围。
以上结果判断中所示超出规定范围的10%、20%是指相对于标示量的百分率（％)，其中超出规定范围10%是指：个时间点测得的溶出量不低于低限的一10%，或不超过高限的+10%;每个时间点测得的溶出量应包括最终时间测得的溶出量。
肠溶制剂除另有规定外，符合下述条件之一者，可判为符合规定：
酸中溶出量
（1)6片（粒）中，每片（粒）的溶出量均不大于标示量的10%;
(2)6片（粒）中，有1?2片(粒)大于10%，但其平均溶出量不大于10%。
缓冲液中溶出量
（1)6片（粒）中，每片（粒）的溶出量按标示量计算均不低于规定限度（Q);除另有规定外，Q应为标示量的70%;
(2)6片（粒）中仅有1?2片（粒）低于Q,但不低于0-10%,且其平均溶出量不低于Q;
(3)6片（粒）中如有1?2片（粒）低于Q,其中仅有1片(粒)低于0—10%,但不低于0—20%,且其平均溶出量不低于Q时，应另取6片（粒）复试；初、复试的12片（粒）中有1?3片（粒）低于Q,其中仅有1片（粒）低于Q—10%,但不低于Q—20%,且其平均溶出量不低于Q。
以上结果判断中所示的10%、20%是指相对于标示量的百分率（％)。
溶出度试验方法的开发
溶出试验的目的和意义
溶出度试验贯穿于整个仿制药研发和商品化生产过程。既是仿制药研发的关键参考指标，也是一致性评价的重要环节，同时是产品质量控制和生产工艺考察的重要手段。
常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性。
普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线（不局限于四条）相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险
溶出实验装置选择的考虑
对于非崩解型药物，采用篮法比较好，
对于崩解型药物，如果选择篮法，需要考虑溶出过程中，篮孔的通透性，如果辅料特别是胶质成分、主药影响转篮的通透性，应考虑桨法
制剂中含有难以溶解、难以扩散的成分，选择桨法
对于易漂浮的制剂，如果无篮孔堵塞现象，一般选择篮法
小杯法，一般用于低规格制剂，当溶出液浓度低，一般检测方法无法准确检测溶出量的时使用。
一、确定转速
桨法一般50-75转，推荐50转
篮法一般50-转，推荐转
小杯法适用于小剂量片剂，一般35-50转，推荐35转
一般认为流体力学效应
篮法rpm≈桨法50rpm≈小杯法35rpm
转速低于25rpm或者大于rpm，通常是不可以的
中国药典五种溶出装置：篮法、桨法、小杯法、桨蝶法、转筒法
美国药典增加两种方法：流通池法、往复筒法
此外沉降蓝、金属丝，用于易漂浮的制剂
二、确定溶出介质
应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。
溶出介质的选择应充分考虑pH值、缓冲盐、表面活性剂等对原料药溶解性以及稳定性的影响
药物的pH-溶解度曲线的测定应在37±1℃下进行。pH测定选择pKa附近，一般选择pH=pKa；pH=pKa±1；pH=1；pH=7.5，每个pH处的溶解度至少测定三次。
应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。
溶出介质的选择应充分考虑pH值、缓冲盐、表面活性剂等对原料药溶解性以及稳定性的影响
不同pH介质的常规选用
三、常用的溶出介质
pH1.2的盐酸溶液
pH4.5的缓冲液
pH6.8的缓冲液
必要时，加入十二烷基硫酸钠或聚山梨酯80
一般不推荐加有机溶剂
水适宜于溶解度对pH不敏感的药物，同时要考虑水的表面张力对药物溶出的影响
水的pH波动范围宽，不适宜pH依赖型药物
考虑到离子强度对于药物溶出的影响，可加入氯化钠
体积一般选择ml、ml或ml
小杯法-ml
介质体积是指20℃～25℃室温下的体积，应当准确至±1%
漏槽条件
何为漏槽条件？为什么要满足漏槽条件？
简单的说就是你做溶出所用的溶出介质最大能溶解你制剂规格的3倍量，你片子含药mg，你介质就得溶解mg
溶出度测定原理是模仿体内生理条件的，以保证制剂体内外有很好的相关性。药物在体内溶解后即被吸收，这可以促进药物特别是难溶性药物向溶解－－吸收方向进行，所以如果溶出度实验时溶出介质量太少，就会马上形成饱和溶液而影响药物继续溶出，这与体内情况不符，因此提出漏槽条件的概念
以上为推荐采用的溶出介质配制方法，如有必要，研究者也可根据具体情况采用其他的溶出介质以及相应的配制方法。
溶出条件的优化
在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到85%时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质达到85%以上。优化顺序为提高转速，加入适量的表面活性剂、酶等添加物。
添加酶，不得影响定量测定
表面活性剂浓度推荐在0.01％～1.0%(W/V)范围内依次递增，特殊品种可适度增加浓度。某些特殊药品的溶出介质可使用人工胃液和人工肠液。
对于硬胶囊、软胶囊和明胶包衣的片剂，可以在溶出介质中加入一定量的酶，以免由于明胶质量影响药物的溶出和释放。
溶出介质pH确定原则
根据体内吸收部位的pH环境，药物溶解度对pH的敏感性、药物的稳定性、药物对胃肠道的刺激性和副反应，来选择合适的pH值
当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据，一般不使用pH超过8.0的溶出介质。
溶出介质脱气
煮沸法
减压法：先加热到41℃，再减压抽滤
超声脱气
氦气脱气效果最好、速度最快，但成本高
先脱气，再配制
溶出试验取样时间点的确定
取样时间一般为5的整倍数
速释时间一般15分钟；快速溶出制剂30-60分钟
BCSII类第1点15min；第2点30、45、60min
溶出度限度Q的确定
考虑到含量一般为90-%，溶出限度一般为小于85%的整数值，一般为5的倍数，
溶出限度通常不小于70%
一点法Q值
BCSⅠ、Ⅲ类Q=80-85%
BCSⅡ类Q=70-85%
溶出度限度Q的确定两点法Q的确定
两点法也就是说在质量标准中，有两个时间取样点
第一点
不宜溶出太快的制剂，第一点应不得超过某溶出值
不宜溶出太慢的制剂，第一点应不得低于某溶出值
或者设定溶出范围：%～%
第二点
可参照一点法
溶出曲线的测定-区分力概念
1.溶出曲线要有区分力：对影响制剂溶出因素的分辨能力
2.溶出度实验要能反映制剂处方、工艺的变化
当制剂的处方、工艺发生剧烈变化时，溶出度或溶出曲线没有明显变化，区分力不够，当处方、工艺稍有变化，溶出曲线变化过大，说明溶出度实验方法区分力过强
最理想的溶出度检查方法应可以区分可能影响产品生物利用度的处方、工艺等方面的改变。
3.一个具有良好分辨力的溶出度检查方法对保证和控制药品批间质量的一致性有重要作用。在进行处方筛选和工艺研究阶段，以及在与原研产品进行溶出行为对比研究时，选择一个具有良好分辨力的溶出度检查方法对研究和技术评价有重要作用。同时，药品获准上市后发生变更时，一个具有良好分辨力的溶出度检查方法对变更前后对比研究具有重要作用。
4.当表面活性剂量过高或者增溶能力太强时，溶出介质就可能无法区分不同晶型或不同粒径药物制剂间的差异
5.后面会讲到溶出试验方法分辨力验证
溶出曲线的测定
考察不同装置（篮法、桨法）；不同转速（50-转）；不同pH溶出介质，在不同时间取样的溶出百分率
一般选择4中溶出介质pH1.2；pH4.5；pH6.8；水；
测定时间点的选择
取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、分钟，此后每隔1小时进行测定。如果在某时间点已溶出完毕，之后的点可以忽略
2.溶出曲线考察截止时间点的选择
以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择的依据。
（1）连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内。
一般在酸性溶出介质(pH1.0～3.0)中考察时间不超过2小时。
（2）在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。
（3）缓控释制剂为24小时
累计溶出的计算：多次取样，每次取样后，及时补液
累积溶出的计算软件
E:\专业书\万能正交表及统计软件F0分析公式计算\溶出度的计算软件.xlsx
该软件可用于多取样点累积溶出度的计算
还可以用于f2因子的计算
两条溶出曲线的比较
差异因子f1比较法略
重点介绍非模型依赖法中的相似因子（f2）法。
Rt为t时间参比样品平均溶出量；RLD
Tt为t时间受试样品平均溶出量；Test
n为取样时间点的个数。
采用f2因子法的适用条件
最适合采用3～4个或更多取样点且应满足下列条件：
取样点在3个以上，溶出85％之后只能选一个点，一般15分钟点必选
两条溶出曲线测试条件完全相同
两条溶出曲线的取样时间点相同
第1个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过20%，自第2个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过10%。
参比制剂与受试制剂都在15分钟内溶出达到85%时，勿需进行溶出曲线比较，可以认为两条曲线相似
适合同剂型、同规格的比较
当溶出曲线不能采用相似因子（f2）法比较时，可采用其他适宜的比较法，但在使用时应给予充分论证。
溶出曲线的研究比较实例
埃索美拉唑镁肠溶片溶出曲线相似性评价
评价自研制剂与参比制剂（RLD）体外溶出行为的相似性。
依据中国药典质量标准建立溶出度检查法和高效液相色谱（HPLC）测定方法
对所建立的HPLC方法，按照ICH要求进行方法学验证
溶出介质：pH1.2盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液
pH1.2盐酸溶液（2h）与pH6.0磷酸盐缓冲液
pH1.2盐酸溶液（2h）与pH6.8磷酸盐缓冲液
纯化水
转速50rpm；rpm。桨法，溶出介质ml
3批自研制剂和RLD进行溶出行为比较。
埃索美拉唑镁肠溶片溶出曲线相似性评价
溶出介质的配制
A：0.1mol/L盐酸溶液：盐酸9ml→ml
B：pH4.5磷酸盐缓冲液：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液ml，用水稀释至ml；
C：pH6.8磷酸盐缓冲液：0.2mol/L磷酸二氢钾ml，加0.2mol/L氢氧化钠.0ml，加水至ml
D、E：先用0.1mol/L盐酸ml浸泡2h，弃去酸液后，再加入pH6.0磷酸盐缓冲液ml（取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液ml加入0.2mol/L的氢氧化钠28.0ml，用水稀释至ml）；属于肠溶方法2
F、G：0.1mol/L盐酸溶液ml浸泡2h后加入0.mol/L磷酸氢二钠溶液ml。pH6.8属于肠溶方法1
H纯化水
埃索美拉唑镁肠溶片溶出曲线相似性评价
测定法
色谱条件与系统适用性实验
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-磷酸盐缓冲液（pH7.3）（每ml中含磷酸二氢钠10.5mmol与磷酸氢二钠30mmol）-水（35:50:15）为流动相，流速1.0ml/min，柱温40℃，进样量20μl，检测波长nm。艾司奥美拉唑峰保留时间应不小于3.5min，理论塔板数按艾司奥美拉唑峰计不低于。
取样及供试液制备：按规定的时间点取10ml溶出液并回补介质10ml，样品滤过，精密量取续滤液5ml，精密加入0.25mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为供试品溶液。
精密称取奥美拉唑对照品适量，用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释制备成20μg/ml的溶液，再精密量取5ml，精密加入0.25mol/L氢氧化钠溶液1.0ml，混匀，作为对照品溶液。
分别取上述对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图（图1），按外标法以峰面积计算各时间点的溶出度，并计算累积溶出度，绘制溶出曲线图。
本次试验的方法学验证
线性关系精密称取奥美拉唑对照品适量，用pH6.8磷酸盐缓冲液定量稀释成每1ml含奥美拉唑2、10、16、20、25、30和40μg/ml的溶液，再各精密量取5ml，精密加0.25mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为线性实验标准溶液。进行HPLC测定，以峰面积（Y）对浓度（X）进行回归，结果线性回归方程为Y=X-，r=0.。结果表明，奥美拉唑在2～40μg/ml范围内线性关系良好。
重复性取自研制剂1片，以pH6.8磷酸盐缓冲液ml为溶出介质，在30min时平行取样6份，进行HPLC测定，结果6份供试溶液主峰峰面积的RSD为0.56%，表明本法重复性良好。
回收率按处方比例制备空白辅料，以pH6.8磷酸盐缓冲液ml为溶出介质进行溶出度实验，30min取样，滤过，取续滤液为空白辅料溶液，以空白辅料溶液为稀释液，分别制备含奥美拉唑浓度为4、10、20μg/ml的溶液，分别精密量取5ml，精密加入0.25mol/L氢氧化钠溶液1.0ml，每一浓度各配制3份，作为供试品溶液。进行HPLC测定，并计算回收率。结果显示，奥美拉唑在低、中、高3个水平下平均回收率分别为：99.4%、99.3%、99.2%，RSD均＜1%，表明本法准确度好。
专属性、滤膜吸附实验、溶液稳定性、中间精密度略
研究结论
溶出曲线的对比实验是有效分辨固体药物制剂内在质量的方法，对于肠溶制剂的吸收特性而言，需要考察其在人体胃肠道各个阶段、不同年龄、不同胃肠道功能的吸收特征，故需考察不同种类的溶出条件，以保证所研制的药物在不同人群中同RLD均达到同样的临床效果。本研究设置的各种溶出条件，均对应于不同的胃肠道阶段或不同的胃肠道功能。研究发现RLD在不同溶出介质中溶出速率差异较大，故对自研制剂的处方和工艺提出了较高的要求，通过大量的筛选和摸索，自研制剂同RLD在不同溶出条件下溶出行为基本相似，为后续开展生物等效性研究奠定了良好的基础。
溶出度方法学验证均以pH6.8缓冲液为稀释液进行研究，考虑到艾司奥美拉唑在较低pH条件下不稳定，未进行其他几种介质下的验证，但所建立的HPLC法适用于其他介质下的溶出度检测，除文中所列验证项目外，还对方法的专属性、滤膜吸附实验、溶液稳定性、中间精密度等进行了验证验证结果证明该测定方法专属性好，适合该药溶出度的测定。
实验发现，本品在pH6.0磷酸盐缓冲液下溶出曲线的后期呈现一个明显下滑的趋势，可能是由于本品在pH较低条件下不稳定所造成；由于肠溶包衣材料在pH＞5.5介质中溶解，在纯化水中，其抗水渗透性较强，故样品释放较为缓慢，随时间的延长，衣膜吸水膨胀使通透性增加，促使药物通过渗透压作用从微丸内部释放出来。
第Ⅰ类：高溶解度、高渗透性
第Ⅱ类：低溶解度、高渗透性
第Ⅲ类：高溶解度、低渗透性
第Ⅳ类：低溶解度、低渗透性
如何判断高溶解性、高渗透性？
高溶解性：单个制剂在37℃，mL，pH值1.0～7.5介质中溶解（与药典凡例中的溶解定义不一样）
高渗透性—在肠道吸收达到90%的药物
已经明确的高渗透性的药物：安替比林、普萘洛尔、美托洛尔；已经明确低渗透性的药物：甘露醇、聚乙二醇
生物药剂学分类
生物药剂学分类
第I类：高溶解度一高渗透性
溶出速率直接决定吸收速率
药物吸收的限速步骤为胃排空时间
空腹胃排空时间15～20分钟
制剂（含量、溶出）均一性影响临床
安全性与有效性
溶出受介质、溶出条件的影响较小
服药个体间的差异较小
溶出与体内相关的可能性不大
第II类：低溶解度一高渗透性
溶出速率直接决定吸收的速率，溶出度可能是药物吸收的限速步骤
影响溶出的因素多如：介质种类，pH，离子强度等
考察四种介质条件下的溶出曲线，与参比制剂比较
有机酸药物，重点考察pHpKa介质中的溶出
有机碱药物，重点考察pHpKa介质中的溶出
标准中建议设两个取样时间点，第2点溶出应达到85%
溶出与体内相关的可能较大
第III类：高溶解度-低渗透性
透过生物膜的速率为药物吸收的限速过程
溶出速率的变化不一定会导致药物吸收速率的明显变化
为保证药物吸收速率，溶出速率不应太慢
溶出与体内相关的可能性不大
BCSⅠ类和BCSⅢ类药物在0.1mol/L盐酸中15min溶出85%以上，即可认为药物的生物利用度不受溶出的限制
但如果药物溶出比胃排空时间慢，建议在四种介质中考察溶出情况
吸收程度取决于溶出速率与肠转运速率之比。
第IV类：低溶解度一低渗透性
成药性低
影响溶出与吸收速率的因素较多
确定限速过程
当溶出是限速过程：同第II类
当渗透是限速过程：同第III类
对于低溶解性-低渗透性药物（4类），制备口服制剂比较困难。
影响药物溶出度的因素
药物API的因素
药物剂型的因素
制剂处方、工艺
溶出度检测试验因素
药物API的因素-与药物理化性质相关
１ 溶解度
高溶解性的化合物一般具有较高的溶出速率。对于弱酸或者弱碱性化合物取决介质的pH和药物的pKa。
弱酸性药物随着pH升高，溶出速率加快，弱碱性药物的溶出速率随着pH的升高而减慢。
考察药物在pH1～7.5，并具有生理相关性介质中的溶解度，对于溶出试验方法的建立至关重要
特别是注意考察pH=pka±1的介质
测定原料药在不同介质中的固有溶出速率
２药物的特性溶出速率：固体药物在单位时间内从单位表面积上溶出的量。通常当固体药物的特性溶出速率＞1mg/min.cm2(pH1-8，37℃，50rpm），该药物的口服固体制剂可以不规定溶出度标准。溶出可能不是吸收限速步骤
3当药物的特性溶出速率＜0.1mg/min.cm2，就需要规定一个溶出度标准。
4表观溶出速率
粒径
一般情况下，减小药物粉末的粒径，其表面积增加，可以提高溶出速率
成盐效应
弱酸性药物或者弱碱性药物，成盐后，其溶解度提高，可以提高其溶出速率
药物制剂处方对溶出的影响
可以提高溶出度的辅料
1亲水性辅料用于疏水性原料制剂处方中，可以提高溶出度
预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素等
2常用崩解剂：低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠
微粉硅胶，通常有助于药物崩解，也有可能改善溶出
表面活性剂十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80
具有亲水性的粘合剂，当用量适当时，可以改善难溶性药物的溶出，如聚维酮、HPMC、MC、
可以降低溶出度的辅料
硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸等疏水性辅料
糊精在水中的水解不均匀,不稳定,影响溶出,对某些药物有吸附作用,尤其对于某些小剂量药物,糊精的吸附作用会严重干扰主药的含量测定。从溶出度角度,处方中凡用糊精,工艺用摇摆式颗粒机的,其溶出度不同程度受到影响。
药物制剂工艺对溶出的影响
以下工艺因素可以提高药物溶出
原料进行微粉化处理；
药物与辅料混合后粉碎,实现微粉化,降低药物的表面自由能,减少药物细粒聚集等增加药物的溶出。
将原料溶解后，加入到辅料中，可以改善溶出
崩解剂内、外加法＞内加法＞外加法
制成固体分散体，可以提高难溶性药物的溶出度
一般粉末直接压片溶出好于湿法制粒
溶出试验导致的溶出度异常
因溶出试验导致溶出度偏低现象—物理因素
1API在溶出杯中溶出后，转变为一种溶解度小的晶型而析出
2溶出液取出后，在放置过程中析出
3溶出液与流动相不相容，api遇到流动相析出
因溶出试验导致溶出度偏低现象—化学因素
1见光分解
2API在溶出介质中不稳定。如雷贝拉唑钠在pH6.0、6.8中不稳定，较快地降解
3溶出桨、篮或沉降蓝、金属丝与介质反应，产生金属离子，催化api降解（如Fe与HCl）
判断是物理因素还是化学因素导致的溶出异常，可采用测定溶出液中的有关物质的方法，确定。
如果是化学因素，有关物质的种类或数量会增加
其他因素转篮孔堵塞，导致溶出困难
采用桨法时，不溶性辅料堆积于溶出杯底
气泡附着于样品表面，减少片子与溶出介质的接触
滤膜吸附
溶出杯或桨等吸附药物
对照品溶液挥发后，实际浓度高于配制浓度，会导致计算结果偏低
取样后，不及时过滤，会导致取样中的颗粒二次溶解，结果偏高
采用高速离心时，颗粒二次溶解，会导致溶出度偏高
对照品溶液吸湿后，实际浓度低于配制浓度，会导致计算结果偏高
滤膜的吸附验证
将溶出液（或者对照品溶液）高速离心后，取澄清液体作为对照液1
将离心后的溶液用滤膜过滤，作为样品溶液2
分别测定api浓度，如果C1＞C2，有可能发生了吸附
溶出度试验方法创建可参考文献
各国药典（如果你把中国药典二部上的溶出试验方法进行总结、分析，一定会有收获）
美国FDA溶出网址：
